Вчені знайшли нове “гаряче місце мутацій”: як виникають генетичні захворювання

Учені визначили ділянку геному людини, де найімовірніше виникають мутації. Найбільша вразливість спостерігається у місцях, де РНК-полімераза “відкриває” ДНК для зчитування інформації, – так званих сайтах початку транскрипції. Нове дослідження показало, що саме там формується стабільна “гаряча точка мутацій”, критично важлива для розуміння генетичних захворювань, пише ScienceAlert.

Сайти початку транскрипції виявилися одними з найбільш чутливих до пошкоджень у всьому геномі. Порушення, що виникають у цих частинах, часто спричиняють недосконале відновлення ДНК і можуть залишати постійні зміни. 

“Ці послідовності надзвичайно схильні до мутацій і є одними з найважливіших функціонально важливих регіонів усього геному людини, разом із послідовностями, що кодують білки”, – пояснює генетик з Центру геномної регуляції в Іспанії Донате Вегхорн.

Мутації зазвичай виникають, коли організм не може повністю відновити пошкоджену ДНК, і більшість із них не чинять впливу на здоров’я. Частина мутацій може бути корисною, адже саме вони рухають еволюцію, але шкідливі зміни здатні викликати серйозні захворювання та успадковуватися. За оцінками, від рідкісних генетичних хвороб страждають близько 300 мільйонів людей у світі.

Під час транскрипції – процесу копіювання ДНК у РНК, ризик пошкоджень значно збільшується. РНК-полімераза розплутує ДНК, “відкриваючи” її для копіювання, і цей механізм може давати збої. У результаті клітини зазнають сотні тисяч ушкоджень щодня, що залишають “рубці” у генетичному матеріалі.

Щоб дослідити, як ці процеси впливають на мутації, команда дослідників проаналізувала величезні масиви даних та опублікувала результати в журналі Nature Communications. Вони відстежили надзвичайно рідкісні мутації у майже 15 000 генах понад 220 000 людей. Науковці також вивчили дані 10 “тріо” – секвенування геномів батька, матері та дитини для виявлення нових, ненаслідуваних мутацій.

У носіїв успадкованих рідкісних мутацій учені виявили чітку гарячу точку саме в місцях початку транскрипції. Але в даних про нові мутації ця закономірність зникала, що спершу поставило під сумнів існування такого явища. Згодом аналіз 11 досліджень мозаїчних мутацій, які виникають у перші дні після запліднення, пояснив цю розбіжність.

У мозаїчних даних гаряча точка проявилася знову, ідентично до тієї, що фіксувалася у спадкових мутаціях. Через те, що мозаїчні мутації присутні лише в частині клітин, алгоритми часто сприймають їх як шум і відсіюють, що й приховувало справжню картину. 

“Ці дослідження мають сліпу пляму. Щоб обійти це, можна було б подивитися на схеми спільної появи мутацій, щоб допомогти виявити наявність мозаїчних мутацій. Або ж ще раз переглянути дані та переглянути відкинуті мутації, які виникають поблизу початку транскрипції генів, на які найбільше впливає гаряча точка”, – зазначає Вегхорн.

Об’єднавши три незалежні набори даних, дослідники змогли пояснити механізм виникнення мутацій у цих ділянках. Початок гена – це активне й крихке місце, де РНК-полімераза зупиняється для тимчасового розплутування ДНК. Якщо процес триває надто довго або дає збій, виникають ушкодження, що не відновлюються повністю.

Результати дослідження доповнюють уявлення про походження мутацій. Вони також можуть посилити точність моделей, які застосовують у вивченні генетичних захворювань.

Нещодавно у кенійського народу туркана, що проживає в екстремальних умовах пустелі, вчені виявили унікальну генетичну адаптацію: варіант гена STC1, який значно посилює здатність нирок утримувати воду в організмі. Ця мутація, що виникла приблизно 5000-7000 років тому, допомогла племені вижити в умовах спеки та нестачі води.