Відкриття стародавнього білка може переосмислити те, як ми лікуємо біль

Виявлення ментолу передує відчуттю холоду, що вказує на окремі механізми активації, які можна розрізнити. Ця диференціація відкриває можливості для нових методів лікування болю, які уникають небажаних термічних побічних ефектів.

Мільйони людей у ​​всьому світі страждають від хронічного болю, і багато існуючих методів лікування залежать від опіоїдів, які мають значний ризик залежності та передозування. Розробка варіантів знеболення, які не викликають звикання, може змінити спосіб лікування болю. Нещодавні дослідження, присвячені людському білку, який контролює відчуття холоду, відкривають шлях для нових знеболюючих. Ці інноваційні препарати спрямовані на лікування болю, не змінюючи температуру тіла та не створюючи ризику залежності.

Нове дослідження, опубліковане в Science Advances 21 червня під керівництвом Уейда Ван Хорна, професора Школи молекулярних наук і центру біодизайну персоналізованої діагностики Університету штату Арізона, виявило нове розуміння основного людського датчика холоду та ментолу TRPM8 (перехідний рецепторний потенціал). меластатин 8). Використовуючи методи з багатьох галузей, таких як біохімія та біофізика, їхнє дослідження показало, що це був хімічний датчик, перш ніж він став датчиком холодної температури.

«Якщо ми зможемо почати розуміти, як відокремити хімічне відчуття холоду від реального відчуття холоду, теоретично ми могли б створювати ліки без побічних ефектів», — сказав Ван Хорн, дослідження якого зосереджено на мембранних білках, залучених до здоров’я та захворювань людини. «Розуміючи еволюційну історію TRPM8, ми сподіваємося зробити внесок у розробку кращих ліків, які пропонують полегшення без небезпечних побічних ефектів, пов’язаних із сучасними знеболюючими».

Роль TRPM8 у лікуванні болю

Коли людина торкається металевого столу, і він відчуває холод, людське тіло активує TRPM8. Для хворих на рак, які приймають певні види хіміотерапії, дотик до столу може завдати шкоди. TRPM8 також бере участь у багатьох інших типах болю, включаючи хронічний нейропатичний і запальний біль.

Завдяки подальшому розумінню цієї специфіки хімічного відчуття холоду проти фізичного відчуття холоду вчені можуть націлити на полегшення, не викликаючи побічних ефектів регуляції температури, які часто спостерігаються в клінічних випробуваннях TRPM8 для лікування болю.

У дослідженні команда використала реконструкцію послідовності предків, своєрідну машину часу для білків, склавши генеалогічне дерево TRPM8, яке існує сьогодні, а потім використала цю інформацію, щоб визначити, як могли виглядати білки давно вимерлих тварин.

Використовуючи обчислювальні методи для відновлення TRPM8 приматів, ссавців і хребетних, дослідники змогли зрозуміти, як TRPM8 змінювався протягом сотень мільйонів років, порівнюючи послідовності поточних білків, щоб передбачити послідовності їхніх давніх предків. Крім того, поєднання лабораторних експериментів і обчислювальних досліджень дозволяє дослідникам визначити критичні місця в TRPM8, які дозволяють більш чітко зрозуміти датчик температури, який можна перевірити в наступних експериментах.

«Порівняльний аналіз динаміки TRPM8 предків і людини також підтверджує експериментальні дані та дозволить нам ідентифікувати критичні точки в датчиках температури, які ми незабаром перевіримо», — сказав Бану Озкан, професор кафедри фізики АГУ, який брав участь у дослідженні. вивчення.

Досягнення в дослідженні білка предків

Потім команда експресувала ці вихідні TRPM8 в людських клітинах і охарактеризувала їх за допомогою різних клітинних і електрофізіологічних методів.

«Дослідження, засновані на родових білках, дозволяють нам зосередитися на лінії походження, яка викликає найбільший інтерес, наприклад TRPM8 людини, щоб зменшити занепокоєння, що виникають у відкритті ліків через відмінності у видоутворенні, як у мишей і людей», — сказав перший автор дослідження Дастін Луу, Випускник докторантури Школи молекулярних наук АГУ та нинішній аспірант Центру біодизайну персоналізованої діагностики АДУ.

Луу продовжив: «Ми виявили, що на диво відчуття ментолу з’явилося набагато раніше, ніж відчуття холоду. Різниця у зовнішньому вигляді та ослабленні цих режимів активації свідчить про те, що вони є окремими та можуть бути роз’єднані з подальшими дослідженнями, які дозволять створити нові знеболювальні засоби без несприятливих побічних ефектів у термочутливості та терморегуляції, які перешкоджали клінічним випробуванням, націленим на TRPM8».

Оскільки наука продовжує розкривати таємниці наших біологічних механізмів, такі дослідження показують, як еволюційна біологія та сучасна фармакологія можуть співпрацювати для вирішення нагальних медичних потреб і покращення якості життя тих, хто страждає від хронічного болю.